疫苗的历史：技术、疾病与挑战

苏静静

    阿富汗首都喀布尔，卫生部门工作人员为当地儿童接种小儿麻痹症疫苗。新华社发

    也门萨那，医务人员为已接种疫苗的儿童做标记。新华社发

　　疫苗接种被认为是医学科学最伟大的成就之一，也是回报率最高的公共卫生投入之一。正如美国传染病专家安东尼·福奇在《科学》杂志上撰文指出的，“面对传染病的大流行，开发有效的疫苗始终是最为紧急的优先事项”，这代表了医学界普遍的共识。追溯疫苗发明的历史，会发现其中有科学的理性，有科学家的睿智、直觉和奉献，有国际组织、私人基金会、国家政府、制药公司的协作和斡旋，也裹挟着政治、商业、国家安全、文化和宗教等各种力量的角逐，甚至还同时交织着一部若隐若现的反疫苗史。

1.实践出真知的“人痘”和“牛痘”

　　1980年，世界卫生组织（WHO）宣布全球彻底消灭天花，这是人类迄今唯一通过疫苗接种消灭的疾病。

　　英国历史学家麦考利勋爵对天花曾有这样一段晦暗的描写：

　　“天花始终盘桓，将墓地填满尸体。用无尽的恐惧折磨那些幸免之人，给劫后余生的人留下累累的疮痕；残疾畸形的婴孩，饮泪悲泣的母亲；失去明眸和美貌的待嫁新娘，爱人午夜的梦魇！”

　　18世纪初，英国驻奥斯曼帝国公使玛丽·蒙塔古夫人在君士坦丁堡（今天的土耳其伊斯坦布尔）了解到当地有举行“天花派对”：即由农妇在聚会时为参加者接种人痘的习俗。于是，曾因天花感染而深受毁容之苦的蒙塔古夫人先后让自己7岁的儿子和3岁的女儿接种了人痘。人痘接种术得以在英国上流社会引起了广泛的关注，之后在大西洋两岸传播和流行起来。

　　有历史学家认为人痘接种法源于中国，然后传到了俄罗斯、阿拉伯和土耳其，之后才传遍欧美。“人痘”接种的基础是经验观察，即天花的幸存者不会再染上天花。通过穿痘衣、痘浆法、旱苗法或水苗法来实施人痘接种，都是使健康人感染一场较轻度的天花，从而获得终生免疫力。不过，人痘接种的安全性也引发了争议，因为即便是感染轻度的天花，死亡风险依然有2%~3%之高，并且被接种者会有一定的传染性。

　　牛痘接种法的诞生解决了这一问题，英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）发明牛痘接种被视为疫苗史上的里程碑。为了纪念詹纳的贡献，法国著名微生物学家路易·巴斯德（Louis Pasteur）用“vaccination”（牛痘接种，来自拉丁语中的Vacca，意为“牛”）来指代所有的疫苗接种，这也延续至今。

　　发现牛痘的故事在历史课本中被反复地讲述：在英国格罗斯特郡行医的詹纳是一名人痘接种师，他听闻挤奶女工会从患牛痘的奶牛乳房那里传染轻度的牛痘，之后就不会再得天花了。他猜测，也许是女工的牛痘让她们获得了免疫力，而牛痘要比天花温和得多，一般不会造成太大伤害。1796年，他选择园丁的儿子和一位年轻的挤奶女工进行了试验。詹纳从女工手上的牛痘脓包中擦取了少量脓浆，然后划进小男孩的皮肤中。值得注意的是，六周后，为了验证“接种”效果，詹纳又将天花病人的痘浆接种到男孩的身上，结果人痘“没有接种上”。然后，他又给自己的儿子和其他受试者实施了接种，发现他们也都不会再得天花，从而证明了牛痘的有效性和安全性。

　　并不意外的是，由于宗教、文化和伦理等原因，牛痘最初遭到了一些人激烈的反对。但到19世纪初，通过将干痘痂的粉末沾在羽毛和柳叶刀，或者把痘浆蘸在棉线上等方法，牛痘接种已经传到了世界的大部分地区。1803—1806年，西班牙植物学家巴尔米斯（Don Francisco Xavier Balmis）用接种接力的方法，使牛痘疫苗横渡大西洋，从西班牙传到了拉丁美洲、菲律宾和中国，之后回到西班牙，沿途给450，000人进行了牛痘接种。

　　牛痘疫苗诞生后，人们一度乐观地以为天花的消灭指日可待了。1806年，美国总统托马斯·杰弗逊在致詹纳的信中写道，“由于您的发现……未来的人们如果要了解天花这种可恶的疾病，就只有去翻书了。”不过，由于技术（如缺乏冷链造成运输和保存的困难）和文化的屏障（如牛痘在印度难以被接受的问题）、资金（在贫穷国家尤其突出）和防疫体系（如后勤和合格的接种人员）缺乏等原因，直至1980年，距离牛痘疫苗发明近200年后，全球根除天花的目标才真正实现，这得益于冻干疫苗和三叉针等疫苗接种技术的改进，各国政府、国际组织和非政府组织的通力合作。

2.“意”在治疗的狂犬病疫苗

　　据WHO估计，狂犬病每年在150多个国家造成59000人死亡，其中95％的病例发生在非洲和亚洲，而在欧美国家却已近乎消失。这与狂犬病疫苗接种周期长且价格相对高昂有很大的关系。

　　1885年7月6日，法国一名来自阿尔萨斯区的男孩约瑟夫·梅斯特（Joseph Meister）被带到了路易·巴斯德的实验室。他被一条疯狗咬伤得很重。狂犬病（又称恐水症）经由患病动物的唾液传播，狂犬病毒会侵扰神经系统，引起可怕的疾病症状，包括恐水、怕风、发作性咽肌痉挛、呼吸困难等，病死率几近100%，至今仍没有治疗的方法。

　　巴斯德是化学家和微生物学家，而并非医生。此前，他与研究团队用患狂犬病的兔子干脊髓制备了狂犬病疫苗，并在狗身上实验成功。但这对人有效吗？巴斯德写到，“因为这个孩子的死亡在所难免，尽管深深地感到不安，这一点大家都可以想象，我还是决定在他身上试验一下，这种方法之前在狗身上的实验一直都很成功。”梅斯特在十天内先后接种了12次，最终幸运地活了下来。

　　消息传开，国内外络绎不绝的患者蜂拥而至。1886年，38位俄罗斯农民被患狂犬病的狼咬伤，千里迢迢慕名到巴黎去寻找疫苗，其中35位因为巴斯德的疫苗而获救。

　　与绝大多数疫苗相比，狂犬病疫苗的特别之处在于它是通过早期接种来预防发病，疫苗能赶在病毒侵袭神经系统前帮助免疫系统产生大量狂犬病毒抗体，因为狂犬病的潜伏期很长。

3.命运坎坷的卡介苗

　　在19世纪和20世纪上半叶，数百万人死于有“十痨九死”的白色瘟疫——结核病。契诃夫、卡夫卡、雪莱、济慈、肖邦、鲁迅和林徽因等名人都曾患上过该病。

　　20世纪20年代初，卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin； BCG）问世，这是目前唯一一个没有遵循以疾病命名的传统，而是以发明者姓氏命名的疫苗——法国科学家阿尔伯特·卡迈特（Albert Calmette，1863-1933）和卡米尔·介兰（Camile Guerin，1872-1961）。虽然每种疫苗背后都有一番辛酸，但是卡介苗问世后的命运尤为坎坷。

　　阿尔伯特·卡迈特和卡米尔·介兰于1921年开始开展卡介苗的人体实验，他们为巴黎查理特医院的一个婴儿接种了该疫苗，孩子的母亲在分娩后死于结核病，孩子口服卡介苗后没有得病，证明了卡介苗的有效性。之后，随着越来越多的孩子接种疫苗，一系列的实验为卡介苗的有效性提供了有力的证据，卡介苗的接受度也日益增加，特别是在法国和北欧。

　　1928年，国际联盟卫生组织推荐卡介苗普遍施用于新生儿。不过，一场名为吕贝克疫苗事件的悲剧却几乎断送了卡介苗的前途。德国吕贝克卫生部门于1930年2月24日开始实施婴儿接种，共有256名新生儿接受了口服卡介苗，结果造成了76名婴儿死亡，131名发病。事后调查发现是因为疫苗在生产过程中意外污染了结核杆菌的有毒菌株，而非卡介苗本身的问题。但出于对其安全性和有效性的担忧，德国中止了卡介苗接种，英国也推迟了卡介苗的引入，而美国更是从未将卡介苗列为常规疫苗。

　　二战期间，结核病在欧洲和亚洲死灰复燃，卡介苗才得以被大规模使用。WHO在20世纪50年代开展了广泛结核病控制运动，在全世界推广卡介苗。至今全球已有超过40亿人次接种了卡介苗。

4.下一个消灭的疾病：脊髓灰质炎

　　2017年热映的电影《一呼一吸》（Breathe）再现了20世纪40—50年代的一场脊髓灰质炎（又称小儿麻痹症）浩劫，在这场流行中，人类最早的机械呼吸器，也就是“铁肺”，被广泛地应用。脊髓灰质炎病毒会侵入神经系统，导致肌肉变性、麻痹，甚至有时会因窒息死亡。美国富兰克林·罗斯福总统就因在39岁时罹患脊髓灰质炎而导致双腿瘫痪。为了帮助控制脊髓灰质炎在美国的恶化，他在1938年建立了国家脊髓灰质炎基金会。

　　在这个基金会的资助下，美国医学家乔纳斯·索尔克（Jonas Salk，1914—1995）开发出了经注射的灭活脊髓灰质炎疫苗。1954年，他成功开展了美国历史上最大规模的双盲临床试验，近180万儿童参加了试验。然而不久，1955年的“卡特尔事件”（Cutter Incidence）大大削弱了人们对这种疫苗的信心。约20万名儿童接种了加利福尼亚州卡特尔实验室制备的两批灭活疫苗，由于生产不完备，疫苗中混入了未完全灭活的脊髓灰质炎病毒，70000人肌肉萎缩，164名儿童偏瘫，10人死亡。巨大的争议引发了疫苗生产和安全性的重大改革。

　　同样在这个基金会的资助下，阿尔伯特·沙宾（Albert Sabin，1906—1993）研发出了“价格便宜、接种方便”的口服减毒性活病毒疫苗。沙宾在不少受试者身上进行了试验，包括自己的家人和监狱囚犯。后来在苏联开展了大规模的接种，大约1000万儿童参加。这种疫苗取得了巨大成功，沙宾也因此获得了1965年的诺贝尔医学奖。不过，索尔克和沙宾一直处于针锋相对的竞争关系，成为医学史最大的纷争之一。截至20世纪60年代初，沙宾的口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）在多数国家成为标准疫苗，并被纳入常规接种。

　　1988年，WHO通过了在2000年消灭脊髓灰质炎的决议。当时，脊髓灰质炎在五个区域的125个国家都属地方流行性疾病，截至2002年，WHO三个区域（美洲区、西太平洋区和欧洲区）已经证实消灭脊髓灰质炎，有望成为下一个被彻底消灭的疾病。

　　2019年10月24日，在世界脊髓灰质炎日（10月24日）到来之际，世界卫生组织通过全球消灭脊髓灰质炎（脊灰）证实委员会正式宣布Ⅲ型脊灰野病毒已在全球范围内被消灭。这是继全球消灭天花和Ⅱ型脊灰野病毒之后，人类公共卫生史上又一项历史性成就，这意味着全球三种不同型别的脊灰野病毒中，Ⅱ型和Ⅲ型脊灰野病毒已经被彻底消失，仅剩Ⅰ型还存在野毒株导致的脊灰病例。世界卫生组织继续倡议全球不能停止努力，并促请所有利益攸关方和合作伙伴坚持消灭脊灰根本方针策略，直至最终取得成功。

5.应对狡猾的病毒：流感疫苗

　　据WHO统计，流感季节性流行在全球每年导致5%~10%的成人和20%~30%的儿童罹患，300万～500万人重症，25万～50万人死亡。

　　1918—1919年神秘暴发又神秘消失的流感大流行，造成了全球5亿人感染，5千万人死亡。这次流行又称为“西班牙流感”，但并不是因为最初出现在西班牙，而是因为当时正值第一次世界大战，各国担心疫情会引起民众的恐慌和反抗，纷纷控制媒体隐匿疫情，而西班牙不是交战国，政府没有对新闻报道出版进行审查，是第一个正视并真实公布疫情的国家，结果所有被媒体蒙蔽的其他国家民众却因此认为瘟疫是从西班牙起源的，而称之为“西班牙流感”。

　　20世纪40年代，科学家们确定了流感病毒，并开始大量生产流感疫苗，同时他们也认识到这种疾病的复杂性。数据显示，流感疫苗存在明显的“脱靶”现象，其效力基本在70%～90%。而很多时候流感疫苗的效力不足60%，甚至有些年份会降到10%。这是因为流感病毒每隔几年就会发生变异，产生新的毒株，发生“抗原漂移”或“抗原转换”，不同毒株之间并不会产生交叉免疫力，而我们不能预知未来里会有哪种“新型”流感毒株出现。只有通过小心的监控，每年生产新的疫苗，才能为季节性流行的病毒株提供保护。为此，WHO每年会组织两次讨论和分析，根据全球流感监测网络（包含13个WHO流感参比实验室，其中北京1个香港2个）收集全球流感流行情况，预测流感流行趋势，从而推荐适合本年度流感疫苗生产的毒株。目前，各界仍在寻找新的技术来增加流感疫苗的可及性，以应对下一次的世界大流行。

6.疫苗悖论：越是需要，越得不到

　　如今，有25种高危险性的疾病可以通过有效的疫苗得到预防。疫苗靶向在未来有望从传染性疾病拓展到自体免疫性疾病、过敏反应、胰岛素依赖性糖尿病以及老化、高血压和癌症等慢性病。

　　然而，尽管疫苗的开发取得了巨大的进步，全球主要的疾病杀手，比如疟疾、艾滋病，依然没有任何一种达到商业生产阶段的有效疫苗，艾滋病病毒突变之快更是让科学家伤透了脑筋。

　　随着疫苗开发种类的增加，一幅不平等的图画也展现在世人面前，一方面，制药公司已经开始将疫苗研究的方向转向自体免疫性疾病、过敏反应、胰岛素依赖性糖尿病以及老化、高血压和癌症等慢性病；而另一方面，世界上有十多种“被忽视的热带病”，包括盘尾丝虫病、非洲锥虫病和致盲性沙眼等等，这些疾病带来了巨大的疾病负担，影响着超过10亿人口的生活和生命，这些人大多分布贫困线以下的国家，尤其在撒哈拉以南的非洲，然而，这些疾病大都没有疫苗。

　　再以针对肺炎球菌和轮状病毒的儿童疫苗为例，一方面，在卫生条件较差的低收入国家，五岁以下儿童死于肺炎球菌病和轮状病毒感染的风险远高于高收入国家，而由于这些国家的卫生服务基础设施匮乏，甚至缺失，疫苗却恰恰又是无法负担和不可企及的。“非洲脑膜炎带”便是令人心痛的证据，尽管纯化的、对热稳定的、冻干流脑疫苗早已问世，但流行性脑脊髓膜炎依然在从西部塞内加尔到东部埃塞俄比亚的非洲地区周期性肆虐，病死率高达10%～50%。

　　疫苗接种的覆盖率问题也依然任重而道远，以百日咳、白喉、新生儿破伤风三联疫苗为例，根据联合国儿童基金会的数据，2018年全世界仍有14%的儿童未能接种或接种不完全疫苗，1350万未接种，590万接种不完全，其中60%集中于十个低收入国家。

　　纵观医学和疾病的历史，疫苗的广泛使用对于降低儿童死亡率发挥了重要的作用，这背后离不开医学科学的进步和医疗资源的合理分配。人们越来越认识到，有必要解决世界上最贫穷和最脆弱的人群所面对的问题。

　　（作者：苏静静，系北京大学医学人文学院副教授）