【蒋高明按】

北京大学饶毅教授今天在科学网发表文章《支持转基因和反对转基因：国际科学和医学团体的态度》

  现实是什么呢？对于转基因食品，美国医生建议病人远离转基因；在中国搞大型国际活动，对洋人严禁转基因，农业部机关幼儿园禁止转基因，搞转基因的自己不吃转基因（偶尔品尝例外）......

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                           引言

   转基因生物，国际上称基因改造生物（Genetically modified organizations, GMOs），或者基因工程（Genetically engineered, GE）作物。从第一个转基因生物出现，到现在已经有二十几年。最早上市的转基因食品是在上世纪九十年代的美国，然而美国人没那么爱科学，直至2008年美国一项民意调查仍显示有近一半的人很少或根本没有听说过转基因食品[1]。可是在中国转基因食品推广赶上了网络时代，我没有数据，但我相信不知道转基因食品的人口比例会低得多，因为连超市里的油品导购都会给老太太推荐“非转基因”这个卖点。中国人重视吃的文化恐怕也是原因之一。转基因这个词似乎大家都很熟悉，以至于在网络上引起大大小小的论战，现实中则有人去质问力主推广转基因水稻的张启发教授的学术会场。其实正如三聚氰胺奶粉一样，中国老百姓很多都是被迫成了“科学家”。食品安全的红灯四处闪烁，老百姓对此真的已经很紧张。农业部究竟有没有做过实际调查，为什么还要在天平“让人不放心”的那端继续加码？

   我个人关注转基因食品大概就是那次“扰乱会场”事件后才开始的。从普通生物研究者的身份来讲，当时确实认为一些参会者问了些与会议主题无关的问题，然而从现在看去，若我在场，恐怕也会问一些有关食品安全方面，而不是具体的转基因操作方面的问题，因为，它实际上已经走出了实验室，并且希望走得更远。我也不会大骂什么“汉奸卖国贼”，只想看看张教授们的无害推广是不是那么确凿。

                          “自然之美”

   学生物的人多半都挺热爱自然的，有时看到一棵树、一只虫、显微镜下一个细胞、一个囊泡、一个折叠得看似扭曲其实有型的蛋白质都可能会出神。稍微深刻一点，会发现每一个生物大分子，无论是它的形状、结构还是它的运作方式，其有序性简直无法用言语表达。我相信，大多数决定长期从事生物研究，尤其是基础研究的人至少在其学生时代一定是体会到了这种“自然之美”的。否则，我猜想他很难十年八年天天对着显微镜、离心机、电泳仪、试剂盒、EP管等等这些无聊东西的。对那些看到却难以表达，却又想要表达的自然之美，才是人去研究的真实动力。自然之美也是神秘之美，研究者看到一些现象想要解释它们，此时充满孩童般的好奇。但若从自然之美这个角度去看待现在的转基因，就好像达芬奇的蒙娜丽莎肖像画，被小孩子用带有颜料的水枪喷去…。

   实验室会用转基因技术表达一些特定分子，看它被表达或被抑制后对细胞的影响。相对于过去用药物造成的刺激，这种方法使研究更接近分子水平，而不是细胞或亚细胞水平。然而从微观角度来看，说过去的技术不精确，是因为药物分子虽然看起来只产生了某个特定的现象，但却可能是改变了胞内整个内环境的结果，检测到的分子变化结果有可能是间接产生的。现在，利用基因技术（表达或者抑制基因）所产生的结果，它看起来更具针对性、更直接。然而，这可能也只是现在的研究者自认为的。它看似更加精确，但并不一定如此。随着研究的进一步深入，亚细胞水平到分子水平，还会进一步到亚分子水平、原子水平，并了解到分子间或分子内复杂的相互作用。科学的发展决定了所有现在能够看到的都并不是人类认识的极限或者边缘，现在的精确就是未来的粗陋，甚至可能是根本的错误。

                           理论上谁来判断安全？

   虽然外源基因在细胞内的表达已经是生物研究中非常成熟的技术，但是研究者很少有人关心它有什么安全问题，因为它局限在实验室中，并不向公众或环境释放。使用这一技术通常都是用于研究某个具体基因或者产物的功能，生物学真的很难或者说尚没有从理论上证明这种转移对于细胞、器官乃至个体是绝对无害的，更缺乏那种间接影响（比如通过食物链或者通过影响生态环境而对人产生影响）的研究，因为，实验室做转基因的操作并不是探讨其安全性这个目的。1983年烟草成为第一个转基因植物，1994年第一个转基因植物西红柿商品化，而2006年才开始，相关转基因农作物安全性的文献报道陡然增加。然而直至2011年，有人统计那些认为转基因食物安全的文献绝大多数来自与转基因作物商业推广直接相关的生物技术公司（“It should be noted that most of these studies have been conducted by biotechnology companies responsible of commercializing these GM plants”）[2]。更为奇特的是，生物技术公司实际上又同时充当着转基因安全性研究学术仲裁的角色。前美国农业部生物学家罗杰·比奇（转基因食品开发先驱）2011年在接受《科学美国人》采访时承认“有些公司指出，关于转基因作物的使用，过去20年来已经有过许多学术研究，它们不是不够完善，就是实验设计存在问题。结果，对这样的研究进行后续调查的许多其他科学家浪费了大量精力。…公司有理由担心一些学术研究的质量，觉得在这些情况下他们得不偿失。”[3]。若你是生物学研究者，会认为由商业利益获得者证明安全，并阻止或者仲裁学院派的安全调查这样的情况还属于正常的科学研究吗？

                       转基因的安全性在理论上并不成熟

   Windows系统相信大家都很熟悉，我不是IT行业的，想问下在座的哪位有能力根据自己的需要改进Win 7系统的某个你希望的表现？令生物研究者头疼的是，生物的基因并不像计算机的程序或者子程序那样呈现“模块化”，在程序间依靠简单逻辑关系来运行。或者也可以说，生物基因编码的程序，人类还无法清晰其中的“逻辑”。基因的调动依赖环境信号的变化，一个信号往往会涉及多项胞内活动的变化。这样，一个生物性状往往由多个基因决定，同时，其中的每一个基因又参与着另外一些性状的调节。这意味着什么？这意味着如果你想要获得Win 7的某个表现改进，找到该子程序相应的代码，用人设定的语言书写，执行，只要不是死循环的逻辑，系统就不会崩溃。然而要改变生物的某个性状，则需要让整个网络同时对变化做出反应。如果做不到同时反应，则或者这个单独的改变无法保留，逐渐自行消失，或者网络的某个重要节点被迫超出调控范围，细胞癌变或死亡。在多细胞生物中，当发生变化的基本单位——细胞达到某个数量，就会出现症状，机体也就表现生病了。

在正常机体内，各基因都是受控表达的，而人工转入的基因是不受控的。比如，有的转基因支持者认为转入的基因仅个位数量，而植物基因成千上万，不会对植物的基因组产生很大影响。这种说法有理由被怀疑是否做过相关实验。植物基因数量虽多，但并不会同时表达，而是受控表达，一个细胞里有“沉默的绝大多数”。然而为了表达效率以及易于检测等目的，人工转入基因的拷贝数通常比植物基因组高两三个数量级，而且带有为提高表达效率的通常来自慢病毒或噬菌体的强启动子，这就使得无论是基因量还是蛋白表达量，这个人工基因及其产物都是不可能被忽略的。如果真可以被忽略，基因改造所希望达到的目的也就随之消失了。

   转基因支持者经常提及该技术的“精确”，然而学习多年生物学，体会最深的就是没有什么生化反应可以用“绝对”来形容。它们往往是不完全的、处于某种平衡的和可逆的。我们假设一个精确的反应每一步99%的反应物可以变成产物，那么当五个步骤以后，终产物的精确性就只有约95%。由于生化反应都必须在温和的条件下进行，如果没有高效的酶催化，生化反应甚至无法发生。所以，决定生化反应精确性的就是酶。它们是一些具有催化功能的特殊蛋白质。酶至少由两个功能结构域构成，它们是带有识别特殊标记或结构的识别区，及结合后具有催化功能的结构域。由于既识别序列又识别空间结构，所以酶识别底物具有高度专一性。但是酶分子并不是刚性的，它们可以通过一些可变区来调节与底物的契合程度。从而酶识别的通常不是某个分子，而是某类分子。由于蛋白分子有这种即能紧密结合又具有可变性的特点，在细胞中那些需要精密度越高的催化过程，往往会有越多的蛋白分子或功能亚基形成复合体，来完成一项工作。比如负责DNA转录的RNA聚合酶II就是由多个亚基组成的大分子，其中仅有一个催化单元，而其它部分大概都是为了保证转录的准确性。说这么多只为表达一个观念，生物反应不是“一加一等于二”这种简单机械化的形式，这决定了生命体既能生存，又能对新环境做出适当调整。简单来说，生化反应不存在百分之百的精确。

   从理论上分析，基因表达（expression）这个过程本身是一个多点受控的过程，跨物种转基因其实包含着一个明显的假设——两个物种之间共用相同的转录、翻译、密码、修饰等机制。然而实际的情况要复杂得多，物种差距越大，所使用的这些机制差距就越大，怎么可能保证精确？做过转基因，应该知道真核生物的基因经常无法在工程细菌中正常表达，比如包涵体的产生，表达的蛋白没有获得正确的折叠，不能形成天然的聚合形式等，请问这些是为什么？而在真核生物中，由于可变剪切（alternative splicing）、可变多腺苷酸化（alternative polyadenylation）及RNA编辑（RNA editing）的存在，已经证实一个基因有可能通过不同的剪切方式而表达出多种蛋白[4]。

   来自原核生物苏云金芽孢杆菌的cry基因，由于带有一个伪装的“开关”（启动子，一段容易被聚合酶识别的核苷酸序列），插入真核生物后也会被当作真核生物基因对待，在理论上至少有三个问题产生：一是它本身插入的位置，是否会因为上、下游核苷酸而产生移码突变，造成启动子失灵或终止子失灵；二是这样无数段人造基因插入是否会破坏植物基因组结构，使原有基因产生错误表达？从而产生不希望的甚至有毒害的物质？三是更间接的，由前所述细胞组分的网络关系，这些外源蛋白是否会对细胞的正常代谢造成很大的影响，增加或减少次级代谢产物而不适于人类食用？

   这一理论上的可能性，将直接否定在讨论转基因食品安全时被采用的所谓“实质相同”这个原则。事实上这些可能性最近已有代谢物组学、蛋白组学和基因组学的研究（合称omics）所证实。例如，根据2010年发表在EJEAFChe的数据，转cry基因后大米与非转基因对应物种二维电泳有约百分之十几的蛋白点不能对应[5]。基于蛋白组学变化而认为需要对转基因食品重新评估安全性的观点还有这篇文章[6]。除了蛋白组分，转基因作物的主要营养成分如几种氨基酸、脂肪酸、维生素、微量元素等也会出现很大差异，反营养物植酸无显著差异[7]。

   正是由于人们有这样的担心，新的转基因品种正在研究将转入的基因处于“受控”的表达下。比如利用愈伤组织特殊的启动子代替病毒来源的启动子，或者利用叶绿体蛋白等的启动子使得Bt毒蛋白不在作物的可食用部分中表达。以及，减少使用带有抗生素抗性的筛选标记等。这样，看起来危险性就小了许多。但是，之所以将受控二字加引号，是由于转基因应用在理论上未解决的问题，所担心的除了毒蛋白的表达外，还包括转基因本身在理论上充满不确定性。

             “转基因作物与杂交育种安全性相似”——你在安慰自己吗？

   “转基因食品的危险性不高于传统育种”，我不知道这个结论是怎么得出的。我看到的第一篇关于转基因作物安全性的综述，作者得出的就是这个结论，因而我也就这个问题进行了思考。我认为将转基因与杂交育种等同或者认为"升级"的，应该先去复习一下关于等位基因（allele）的概念了。

   首先，自发突变可以说这是作物进化的重要方式之一。然而是否想过真核生物与原核生物，哪种自发突变的比例要高一些？为什么？

   其次，自发突变的机率是根据基因某个可检测位点突变的最终结果而得出的，而突变的最终结果是指在纠错机制作用以后的结果。被转入真核生物的基因没有相应的纠错机制，如果算突变机率，则被转入的这段基因的突变机率将高于基因组的其它部分。所以在相同突变诱导的条件下，则转基因作物的不确定性将进一步增高；

第三，传统作物的突变要成为性状改变，需要等位基因的“双重决定”，而转基因作物突变就可以影响性状，因此转基因作物的突变不确定性将远远高于传统作物。理解这一点可以参考有性生殖与无性生殖在突变率上的差别。因此，若考虑突变，则转基因作物的不确定性更应该高于传统育种。

                           你确定，能有多确定？

   真核细胞和原核细胞几大基本差别，除了膜系统，其物质、能量及信息代谢都有很大的不同。除了理论上的，实验中那些工具酶能100%切干净吗？转基因后SB结果找不到两个相同，甚至相似带型的样品（如图一）[8]。若是“精确控制”，则相同的实验条件、相同的目标基因、相同的方法，相同的细胞材料，为什么没有相同的结果？

   转基因后通过抗性标记筛选，只看目标蛋白，可以说“目不斜视”，到最后排除了可能表达的无关或者有害蛋白吗？2011年才查到几篇蛋白组学研究的结果，均发现不同程度的差异。差异蛋白的鉴定、测序及毒理学分析等，到现在为止没有看到。

图一（[8] Figure 2）

                             Bt毒素的毒理学理论：

   在谈Bt对哺乳动物有没有害之前，先了解下Bt毒素对所谓“目标生物”的作用机理是什么。我先直译一下这段“Bacillusthuringiensis (Bt) bacteria produce insecticidal Cry and Cyt proteins used in the biological control of different insect pests.... The 3d-Cry toxins are pore-forming toxins that induce cell death by forming ionic pores into the membrane of the midgut epithelial cells in their target insect. The initial steps in the mode of action include ingestion of the protoxin, activation by midgut proteases to produce the toxin fragment and the interaction with the primary cadherin receptor. The interaction of the monomeric CrylA toxin with the cadherin receptor promotes an extra proteolytic cleavage, where helix alpha-1 of domain I is eliminated and the toxin oligomerization is induced, forming a structure of 250 kDa. The oligomeric structure binds to a secondary receptor, aminopeptidase N or alkaline phosphatase. The secondary receptor drives the toxin into detergent resistant membrane microdomains formingpores that cause osmotic shock, burst of the midgut cells and insect death. Regarding to Cyt toxins, these proteins have a synergistic effect on the toxicity of some Cry toxins. Cyt proteins are also proteolytic activated in the midgut lumen of their target, they bind to some phospholipids present in the mosquito midgut cells.”[9]

   Bt细菌产生杀虫Cry和Cyt蛋白，用于不同害虫的生物防治。...3d-Cry毒素是成孔蛋白，可以通过在目标昆虫的中肠上皮细胞膜上形成离子孔道导致细胞死亡。作用形式的开始步骤包括摄入毒素前体，由中肠蛋白酶激活成毒素，并与初级钙黏蛋白（cadherin）受体反应。单体的Cry1A毒素与钙黏蛋白受体作用，促进进一步蛋白水解，蛋白域I的阿尔法螺旋消失，毒素形成寡聚体结构，大约250 kDa。寡聚体结合第二个受体，氨肽酶N（APN）或者碱性磷酸酶。第二受体将毒素导入耐去垢剂膜微区，形成孔道，造成渗透压shock（这还真难找个合适的中文词），涨破中肠细胞导致昆虫死亡。就Cyt毒素而言，这些蛋白对某些Cry毒素有协同效应。Cyt蛋白在目标中肠腔中也有蛋白水解活性，它们可以与蚊子中肠细胞的一些磷脂结合。

   补充：1. 需要说明的是在对昆虫的毒理学研究中，发现Bt蛋白受体Bt-R1、BtR175等，均来自昆虫，属于钙黏蛋白样受体（Cadherin-like receptor）。而哺乳动物中大量存在不同类型的钙黏蛋白，未知是否能够参与Bt蛋白的细胞毒性功能，这方面的研究报告很少。

   2. 在Cry蛋白的毒性作用中，最关键的并不是Cry蛋白与小肠上皮细胞刷状缘囊泡（BBMV）的结合，而是结合钙黏蛋白样受体后，促进了Mg²⁺依赖的信号途径，从而使得细胞死亡。非特异性地，如Cry1Ab蛋白寡聚体与脂筏结合不能产生细胞毒性[10]。

   3. 关于Cry蛋白对目标生物肠道细胞的毒理学研究并不完善，发现钙黏蛋白样受体及氨基肽酶N（APN1）受体都是近些年的工作。并且不同Cry蛋白，比如Cry1Ab与Cry1Ac，尽管序列相似度很高，但却可能通过不同机制作用目标昆虫的中肠细胞[11]，不同受体对不同Cry蛋白的亲和力不同。

   4. 到现在为止我仅仅看到一篇报道涉及Cry蛋白对哺乳动物小肠上皮细胞的实验，说Bt蛋白不影响小肠上皮细胞的膜完整性[12]。这篇杂志影响因子不到1。但也就在这个实验中，证实了Cry蛋白可以与牛、猪的BBMV的结合。看看数据，与昆虫肠道的BBMV结合量差别很大吗？（图二）

图二（[12]）

   综上，在已看到的资料中，Cry蛋白一定会与哺乳动物小肠细胞接触，但是毒理学研究却呈现不同的理论。一是受体-信号理论，即Cry蛋白结合受体后，由受体导致Mg²⁺依赖的信号途径，激活胞内凋亡信号，从而杀伤细胞；二是成孔蛋白理论，即Cry蛋白本身，由受体促进水解，成熟蛋白寡聚，在细胞膜上形成孔道，造成渗透压shock。也就是说，对于Bt蛋白，即使对于目标昆虫的作用机理，目前也呈现完全不同的解释。我真的觉得很悲哀，怎么能这些毒理学内容都没有研究透，就敢拿给人吃呢？这就好象我们常说食盐吃多了也有毒性一样，可是食盐的毒理学理论清晰，造成电解质平衡的破坏可以通过相应的方法防治，而Bt蛋白呢？完全不同的作用方式，就意味着根本没有相应的解毒方法。最好的方法只能是远离，接触越少越好。

  有了以上毒理学研究的认识，现在来看转基因专家们宣传的Bt蛋白理论上的“三道防线”：第一，“哺乳动物肠道细胞没有受体”。请看上面的毒理学研究，钙黏蛋白（cadherin）、碱性磷酸酶，哺乳动物肠道里没有？实际上，你得问，哪种细胞没有钙黏蛋白？哪个组织没有碱性磷酸酶？同一蛋白家族的成员，其序列相似度可以很高。再看细胞的耐去垢剂微区，这是近十几年内的发现，细胞膜并不是平均分布的，上面大量存在耐去垢剂的被称为“脂筏”（lipid rafts）的膜结构单元。大量功能蛋白都是通过这种细胞膜上的集中、寡聚在脂筏中从而发挥功能的。那么，哺乳动物哪种细胞没有脂筏结构？；第二，不耐胃蛋白酶、但是耐胰蛋白酶。可是，看看中国农业部农业转基因生物食用安全监督检验测试中心（北京）黄昆仑实验室怎么证明“Cry蛋白易被降解”的？Cry蛋白量与酶液浓度比是1:19[13]。试问你平时吃饭的时候，胃里的蛋白与消化酶量比是这样的吗？实际上，饲喂动物的实验已经在粪便里发现了Cry蛋白[14]，这说明什么呀？第三，煮熟了就没事？Bt蛋白热稳定性超强，100℃，60分钟不会降解（图三）[15]。变性蛋白当然还存在致敏性可能，更何况，你怎么知道它们没有可能突变成了高温下仍然具有活性的蛋白，如RNAase；以上“三道防线”排除了什么不确定性？

图三（[15]）
                        动物实验的不确定性

   大量动物实验没有发现Cry蛋白的急性毒性作用，而同时，又统计出了对肝肾等器官的不确定性影响。就在最新发表在《欧洲环境科学》的一篇综述中，总结了19项给哺乳动物喂食商品化转基因大豆和玉米的动物实验研究中，计算出对雄鼠肾43.5%的干扰系数，对雌鼠肝脏30.8%的干扰系数[16]。另外一项欧盟委员会组织的90天动物（大鼠）喂养中国提供的转基因大米实验，与非转基因的对应大米（来源种）做对比，未发现总体健康问题，得出结论是“未发现有害影响”，同时，出现肾上腺15%、（雄鼠）睾丸10%，（雌鼠）子宫19%等器官重量，WBC（白细胞数）下降15%等显著性差异[17]。在90天大鼠喂食转雪花莲植物凝集素大米的实验中，也发现小肠显著性增重10%，肾上腺增重10%等显著性差异[18]。在黄昆仑实验室验证Cry1C蛋白毒性的小鼠实验中，仅仅灌胃15天，未发现急性毒性影响，但是雌鼠显著性肝脏增重18%，肾脏增重14%[13]。但我其实并不能采纳黄昆仑教授实验室的这个结果，因为它存在明显的低级错误（见下文）。

   即使这些实验中，其它多项指标没有显著性差异，大鼠整体生命体征也没有发现有害影响，但这能得出这几种大米“安全”的结论吗？能给人吃吗？这仅仅是喂食三个月的实验而已。最终，这些实验统一的结论是，这种亚长期动物实验并不足以证明人长期食用的安全性。

                         研究者不会出错吗？

   人都是有可能出错的，研究者也不可能不出错。甚至，由多人把关的事情也是会出错的。研究转基因的人不会由于人为错误而给消费者健康带来危害吗？这种“意外”若发生在与中国转基因作物安全监督直接相关的单位，那应该说老百姓想不担心都难。例如，中国农业大学食品健康与分子生物学实验室，农业部农业转基因生物食用安全监督检验测试中心（北京）黄昆仑教授实验室2010年发表的关于Cry融合蛋白安全评估的论文[13]，“Table 1”（表一）出现了明显的计算错误，使得与2009年相似内容的论文[15]比较，其对应数值相差十倍。这是已经发表的论文，可以说明所有相关人的疏忽。这当然是只是意外，而且并不一定产生实际的影响，可是，谁能肯定没有其它意外了？

   现实意义

   实验室科学技术的推广应用实际上会根据推广的范围而放大最微小的不确定性。农业生产如果真的要将转基因作物的风险降低到让人放心的程度，须严格执行case-by-case（逐案地）审查认证，每一批种子从实验室到种子公司都不但经过了转基因的安全测试，还经过了不同田间条件以及环境胁迫条件下的测试。要确定是否有基因变异，是否产生任何有毒害的副产品，以及完善的标签、跟踪体系。虽然看到书面上的转基因作物的国家管理规范与此相近，但我相信若真严格这样执行了，该产品的最终成本不会低于有机农作物。

   那么，食用转基因作物又有健康风险，味道又不该比它们的非转基因对应种有什么改善，实际上又不增产（没找到“增产基因”），转基因特性还会退化，还会产生超级杂草或者耐药害虫，几年后不一定能够减少除草剂或杀虫剂的用量，使用抗虫蛋白还可能伤及其它昆虫而造成生态失衡…这些是看得见的，还有看不见的，比如会不会制造出了超级细菌或者加速了病毒进化，给人造成间接伤害（病毒的起源和进化伴随着高等生物的进化，但至今仍不清晰具体机制[20]）？人与食物之间是否存在“共同进化”等很多问题。我实在看不出现有转基因技术用于食用农作物生产有多少好的意义。农业是中国的国之根本，决不能有任何短视趋利的决策，中国农业伤不起啊。转基因的好处真的能不让人考虑这些吗？

                         食品安全是管理出来的

   当问及“转基因生物安全证书发放是否意味着允许商业化生产？”时，我们看到中国农业部的回答是“发放转基因生物安全证书并不等同于允许商业化生产。按照《农业转基因生物安全管理条例》、《中华人民共和国种子法》和《主要农作物品种审定办法》等法律法规规定，转基因水稻和玉米获得安全证书后，还要根据国家品种审定法规的规定，首先进行严格的区域试验和生产试验，达到标准的才可获得品种审定证书。之后，相关种子企业还要通过严格审核才可获得转基因作物种子生产许可证和经营许可证，方可进行种子生产经营。需要特别指出的是，转基因粮油等主要作物的品种审定不同于普通作物品种审定，有关区域试验和生产试验必须在严格可控的条件下进行。”

   然而，2011年11月15日，欧盟贸易信息网披露欧盟加强对来自中国的大米产品的控制，因为检查到未经批准的转基因大米。还说从2006年起就已经检测到了。以前听说绿色和平组织在国内超市中检测到了转基因大米，说实话我曾怀疑这些NGOs的检测资质。但现在，连欧盟委员会都说多次检测到了，那就真得问问我们的农业部了，是承认说了谎还是承认监管不力？现在的问题是，出现任何一个回答都无法不让人担心另外一个问题，你们贴的“转基因”或者“非转基因”的标签还有用吗？

   面对具有不确定的转基因食品就好象蹦极，当有人拿给你有关绳子的生产厂家资质、材料说明、生产工艺、测试证明、使用方法等，并且他自身从不说谎，资质没有污点...现在，你可以试，也可以不试。但是，如果有证据证明他说的话并不那么可信，你是否还愿意一试？

食品安全就是管出来的。

               美国是转基因作物生产大国，但绝不是消费大国

   从实际转基因成分（转基因作物的蛋白或基因成分）的食用量来说，美国最大宗种植的转基因玉米、大豆都大量出口，国内用于榨油、生物柴油、糖浆、酒精或饲料，人几乎不会吃到大豆蛋白，很少玉米蛋白。根据USDA油料作物统计，美国人几乎不会吃到大豆蛋白（无论直接食用还是来自豆粕，十年食用统计量均为0）[23]。根据世界粮农组织（FAO）2007年统计，按人均计算，玉米只占美国年人均总蛋白提供量的1.50%[24]。占谷物蛋白提供量80.41%的小麦没有转基因品种上市，而作为“whole food”的转基因食品在美国寥寥无几。而中国人食用油料作物蛋白最多的是大豆，占油料作物蛋白提供量的74.47%，占总蛋白提供量的3.94%[24]。中国进口大豆已经占市场三分之二以上，其中大部分为转基因大豆。中国人喜欢吃豆制品，若转基因大豆进入中国豆制品加工环节（农业部宣称没有），则国人接触可能有害蛋白的平均量仅此一项就将高于美国人均，更别说倘若推广转基因水稻的种植了。在看过一些主流媒体的宣传数据后，你是不是想当然地以为美国人吃到的转基因食品一定比中国人多？这正是美国商人以及代表商人利益的美国政府所希望的。

   对转基因的现行标准能判断什么？

   1. “实质等同”原则回避了所有对可能有害物质的质疑，发给GMOs一张张合法身份证，转而需要消费者提供“有害”证明。这样，尽管从基因理论上转基因工程漏洞颇多，但由于生物体本身具有一定容错和修复特性，要获得产生有害物质的直接证明却并不容易。正如吸烟，不会发生急性系统性毒性，不会马上就出现什么症状，即使在“吸烟有害健康”被普遍认可的今天，人类仍然无法证明吸烟与某种疾病有必然联系；人类发现其中有致癌物质是在吸食烟草几百年之后。同理，利用慢病毒或噬菌体等启动子制造的人造基因，是否会产生新的人工病毒？利用抗性基因筛选的人工基因，是否会造就超级细菌？外源基因随机插入真核生物基因组，是否会打乱其信息系统，产生已知或未知的有害成分？这些尚未被明确证明。但可以证明转基因作物无论是基因组还是细胞组分，确实发生了改变。人其实只要没看见吸完烟就死的人，就不会全面禁止它，更何况烟草业对国家税收很有利；

   2. 未检测到有害物质，可能是因为没有适当的检测方法。中国“特产”地沟油也未建立检测有害物质的统一标准[19]，请问你会担心吗？担心什么呢？若按照与支持转基因食品相似的逻辑——无法证明地沟油有害，相反它有“降低成本”、“节约能源”等等好处，市场上也更便宜，你有什么理由反对它？；

   3. 更“经济”、更“健康”。反式脂肪酸（氢化植物油）在食品工业中是合法的，也是曾被认为“经济”、“健康”而推广使用了三十年。直到十多年前才发现吃它毫无好处，反而增加心血管疾病几率，不利于健康。但即使如此，食品工业中也并不是完全禁止使用，而只是减量使用，建议消费者少吃；

   4. “高科技”的发明。农药DDT也曾是明星发明，不但使得粮食增产，还能治疟，直到发现它非常难降解，甚至会在人脂肪细胞中聚集，有明显致癌作用才被禁止。此时，已经在许多地区对环境和人体造成了无法挽回的损害；

   这样的例子很多，人在开发新产品时总是很自信，比如核电站，然而根据墨菲定律，“事情如果有变坏的可能，不管这种可能性有多小，它总会发生。”而且，转基因食品，尤其是主粮所涉及面太广，一旦发生发问题，受害者将难以估量。

                  国际上对安全不确定性的判断

   根据EPA参考剂量（Reference dose, RfD）的介绍[21]：由于存在一定阈值的概念及在大多数严格实验案例中并不存在相关某个特定化合物的绝对安全，科学上使用不确定系数（Uncertainty factors, UFs）来代替安全系数（Safety factors, SFs）。以十倍因子“10H”表示普通健康人群中不同敏感度的差异；当不能使用人类接触或人类接触数据不足时，使用动物得出的长期实验值需要一个十倍因子“10A”以考虑动物数据扩展到人的不确定性；当使用亚长期的动物实验扩展到人时，使用十倍因子“10S”代表亚长期NOAELs扩展到长期NOAELs。  “MF”是另外一个附加的0-10的不确定系数，MF需要对科学不确定性的专业判断，比如对多种不同物种测试全部结果的完整性的判断。MF的缺省值是1。其中，NOEL（No observed effect level）与NOAEL的差别是，如实验中未发现统计学上的差异，则为NOEL；若发现统计学上体重的微小变化（比如2%），器官重量的微小变化，与对照组组织病理学上的细微可分辨性，肝中酶水平的微小升高等。虽然可观察到，但不认为具有生物学意义，既被定为NOAEL；当这些相关差别比较大（比如20%），既被定为LOAEL。各自所使用剂量差异通常至少有5倍。可以看到，虽然UF与SF在数值上可以是相同的，但其中所包含的科学性却是不同的。

   当使用NOAEL时，因为研究是基于动物的亚长期（subchronic duration）实验，因而：

UF =10H × 10A × 10S = 1000                               RfD = NOAEL /(UF × MF)
   根据EPA公布的哺乳动物毒理学研究数据[22]，喂食兔子31天所得的Cry1Ab蛋白的NOEL为Cry1Ab> 0.06 mg/kg/day，根据以上公式，不确定系数（UF）计算得1000，MF按照1计算，则其参考剂量（RfD）应为0.06ug/kg/day。以人的体重为60 kg计，则参考剂量为3.6 ug/day。转基因大米KMD1含有15 mg Bt toxin/kg [17]。一人一天估计吃一斤米饭（500 g），按一斤米可以做出两斤米饭计算，则吃下的米为250 g，即0.25 kg。理论上其中Cry1Ab蛋白含量为15×0.25=3.75 mg，即3750 ug/day。高于上面计算的参考剂量3.6 ug/day三个数量级，与做实验时喂食兔子所得出的NOEL相当。即，如果浙大的这种转基因大米获得推广，则从动物的短期实验到人的长期食用，没有留出任何不确定系数考量。

                              回归自然

   首先，没人反对转基因的实验室研究，我相信绝大多数人拎得清楚科学和技术，以及工程之间的关系。我总觉得，知道得越多越能理解它们之间的差别，以及研究与推广的差别，虽然它们总是被放在一起说。尚在实验室中搞研究的，比如弄个“大头兔子”，给猪转人基因之类的事情，只要没有走出实验室，这些科研可以是一种乐趣；

   其次是科学用于工程应用，比如转基因用于蛋白类药物生产，比如胰岛素、抗凝血酶等，与此类似的还有生物工程的方法生产抗生素。这里会被人使用的不是被转基因的整个细菌或者细胞，而是经过分离提纯的多肽、蛋白或大分子，其纯度可以很高。比如注射胰岛素，总没人会把表达胰岛素的工程细菌拿来注射吧？蛋白分子就是一种化合物，并没有其它化学分子，所以它们应该很安全，所能产生的作用就是这一种化合物可以产生的作用。

可是转基因用于农作物，人们吃下去的就不会是个别某种蛋白或DNA分子，而是一个非常复杂的混合物。转基因育种时非常微小的不一致、不精确，在实验室中或许没有问题，甚至都难以发现，但是，当它工程化以后，这一点最微小的不一致就会被按照工程规模而放大。

   转基因技术就其本身不是什么高深的技术，生物的基因研究才是充满未知的科学。不推广转基因技术在粮食作物中的应用，根本不会影响转基因技术在基因或其它生物研究中的应用。反对转基因技术用于粮食作物的生产，与反对基因研究无关，也并不是反对转基因技术在所有基因研究中的应用。

   现代人在忙碌和高效中生活，经常会希望自己能够回归自然。然而我理解回归自然的境界不是回到茹毛饮血，也不要再提什么手机、电脑，回归自然是让所有技术应用符合人体自然的需要，这才是回归自然的真实涵义。就如人体工程学一样，人造的产品最大限度地契合人体的需要，是对工业产品较高的要求。我真看不出现在的转基因食品符合这样的要求，换句话说，到目前为止，它们都还不是在为消费者考虑。我反对现在的转基因主粮，其实是因为它们现阶段的技术含量太低，这是不是与你看到“高科技”的宣传不同？或许有一天，当农作物的基因研究足够成熟，检测方法更加细致，转基因操作可以使得安全的外源基因放在可控的位置的时候，我会支持以改造等位基因的方式，或在足够相近的物种间的基因转移，使农产品获得更高的产量或更好的口味等。现在推广的产品，首先技术含量太低，其次让人看到更多的是资本和利益的驱动以及赌博的心态。而所有乱象最令人担心的，就是由于很多研究者、推广者都有这样的心态，转基因农作物早已经四处推广，我们可以做的仅仅是默默统计从未出现过的奇怪流行病是不是越来越频繁光顾…

                   你的关注重点放在哪里？

   当科研走出实验室之后，它就不再是一个纯科学问题，而是所有涉及人群都可以说说的事情，并不一定非得属于某个专业。转基因食品就目前为止我是反对的，尤其是对转基因主粮，这会使得中国人接触可能有害物质的几率远远超过地球人，而给自己留的不确定系数远远低于地球人。其次，我并不反对你吃。虽然如果出于私心我应该鼓励喜欢的人多吃，这样可以验证转基因食品对人体的不确定性。但是出于对同宗同祖的一点善意，还是要提醒转基因食品尚处于安全性验证阶段，国际组织从来也没有就转基因作物的普遍安全性做任何注解，需要各国政府自行逐项研究。已获准上市的转基因食品可以说是正式进入人体试验阶段，人吃有害没害还需要时间来验证。

Reference:

1.     Biotechnology (New Poll Results Since Last Revision of Online Analysis)

2.     Domingo, J.L. and J. Gine Bordonaba, A literature review on the safety assessment of genetically modified plants. Environ Int, 2011. 37(4): p. 734-42.

3.   《环球科学》2011年第5期. Available from: http://112.125.50.168/html/benqimulu/2011/0429/17311.html.

4.     Licatalosi, D.D. and R.B. Darnell, RNA processing and its regulation: global insights into biological networks. Nat Rev Genet, 2010. 11(1): p. 75-87.

5.     Kun Xue, B.L., Jing Yang, Dayuan Xue, THE INTEGRATED RISK ASSESSMENT OF TRANSGENIC RICE: A COMPARATIVE PROTEOMICS APPROACH. EJEAFChe, 2010. 9(11): p. 7.

6.     Batista, R. and M. Oliveira, Plant natural variability may affect safety assessment data. Regul Toxicol Pharmacol, 2010.58(3 Suppl): p. S8-12.

7.     Jiao, Z., et al., Unintended compositional changes in transgenic rice seeds ( Oryza sativa L.) studied by spectral and chromatographic analysis coupled with chemometrics methods. J Agric Food Chem, 2010. 58(3): p. 1746-54.

8.     Qiu, C., et al., Production of marker-free transgenic rice expressing tissue-specific Bt gene. Plant Cell Rep, 2010. 29(10): p. 1097-107.

9.     Soberon, M., et al., Pore formation by Cry toxins. Adv Exp Med Biol, 2010. 677: p. 127-42.

10.   Zhang, X., et al., Cytotoxicity of Bacillus thuringiensis Cry1Ab toxin depends on specific binding of the toxin to the cadherin receptor BT-R1 expressed in insect cells. Cell Death Differ, 2005. 12(11): p. 1407-16.

11.   Soberon, M., S.S. Gill, and A. Bravo, Signaling versus punching hole: How do Bacillus thuringiensis toxins kill insect midgut cells? Cell Mol Life Sci, 2009. 66(8): p. 1337-49.

12.   Shimada, N., et al., BACILLUS THURINGIENSIS INSECTICIDAL CRY1AB TOXIN DOES NOT AFFECT THE MEMBRANE INTEGRITY OF THE MAMMALIAN INTESTINAL EPITHELIAL CELLS: AN IN VITRO STUDY. In Vitro Cellular & Developmental Biology - Animal, 2006. 42(1 & 2): p. 45-49.

13.   Cao, S., et al., Safety assessment of Cry1C protein from genetically modified rice according to the national standards of PR China for a new food resource. Regul Toxicol Pharmacol, 2010. 58(3): p. 474-81.

14.   Paul, V., et al., Degradation of Cry1Ab protein from genetically modified maize (MON810) in relation to total dietary feed proteins in dairy cow digestion. Transgenic Res, 2010. 19(4): p. 683-9.

15.   Xu, W., et al., Safety assessment of Cry1Ab/Ac fusion protein. Food Chem Toxicol, 2009. 47(7): p. 1459-65.

16.   Seralini, G.-E., et al., Genetically modified crops safety assessments: present limits and possible improvements.Environmental Sciences Europe, 2011. 23(1): p. 10.

17.   Schroder, M., et al., A 90-day safety study of genetically modified rice expressing Cry1Ab protein (Bacillus thuringiensis toxin) in Wistar rats. Food Chem Toxicol, 2007. 45(3): p. 339-49.

18.   Poulsen, M., et al., Safety testing of GM-rice expressing PHA-E lectin using a new animal test design. Food Chem Toxicol, 2007. 45(3): p. 364-77.

19.   卫生部再征地沟油检测法 此前5方法均不能奏效. Available from: http://news.qq.com/a/20111013/000083.htm.

20.   Virus. Available from: http://en.wikipedia.org/wiki/Virus

21.     Barnes DG, Dourson M. Reference dose (RfD): description and use in health risk assessments. Regul Toxicol Pharmacol, 1988, 8(4): 471-86.
22.    Bt Plant-Incorporated Protectants, October 15, 2001, Biopesticides Registration Action Document.http://www.federalregister.gov/articles/1997/10/10/97-27012/notice-of-filing-of-pesticide-petitions.
23.    http://www.fas.usda.gov /psdonline/psdDownload.aspx.
24.    http://faostat.fao.org/site/368/DesktopDefault.aspx?PageID=368#ancor.

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